供治療阿爾茨海默病一類新藥N-(4-硝基苯）氧乙基異錐絲明項目

研發了一個有自主知識產權的強效的具有新型母核結構的乙酰膽堿酯酶抑制劑（N-(4-硝基苯）氧乙基異錐絲明).

1. 該藥物具有以下較為明顯的優勢：

2. 1、擁有自主知識產權，專利號：ZL201310110844.7，專利名稱：止瀉木生物堿衍生物及其用途，授權日：2014年11月；

3. 2、 合成工藝簡單（僅3步）（合成工藝見圖1），易產業化。工藝包括2個取代反應和一個脫N-甲基反應，操作簡單，工藝安全系數高，易產業化。

4. 3、原料易得。合成所需關鍵原料異錐絲明（化合物2）及錐絲堿（化合物1）為藏藥止瀉木中的高含量成分。通過酸提堿沉、大孔樹脂分離、硅膠層析分離可很容易的得到，產率大約為：1.5g錐絲堿/kg藥材，1.0g異錐絲明/kg藥材）。上述分離工藝還未進一步優化，如果優化后，估計產率更高。另外，合成的關鍵步驟（2合成3的反應）產率也較高（91%），損失小。

5. 4、高的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制活性，其對乙酰膽堿酯酶體外半數抑制濃度為IC50=110 nM，與一線抗AD藥物石杉堿甲相近。分子對接試驗（圖2）表明N-(4-硝基苯）氧乙基異錐絲明在酶活性催化部位能與Tyr70，Asp72，Gln74，Trp84，Gly118，Tyr121，Ser122，Leu127，Trp279，Leu282，Asp285，Ser286，Ile287，Phe290，Phe330，Trp334，Gly335和Leu358等氨基酸殘基相互結合。另外還與Trp279 和 Leu282殘基有疏水作用力。說明N-(4-硝基苯）氧乙基異錐絲明的分子大小和結構與酶非常適配，結合效果好，表現出強的抑制活性。

6. 5、較低的毒性：初步急性毒性實驗表明，N-(4-硝基苯）氧乙基異錐絲明在1000mg/kg下未表現出任何毒性。

7. 6、強的體內藥理活性：依照臨床前藥理學實驗指導手冊，經氫溴酸東莨菪堿造模獲得小鼠癡呆模型，經40mg/kg劑量給予N-(4-硝基苯）氧乙基異錐絲明藥后，跳臺實驗結果經SPSS17.0統計分析顯示，給藥組與模型組比具有顯著性差異（P<0.05），與陽性組（石杉堿甲）沒有顯著性差異（P>0.05），說明該藥物具有良好的提高記憶力的效果，其治療效果與陽性藥石杉堿甲相近。                      

8. 7、良好的藥代動力學特性。

圖1

圖2

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